一、成果名称

靶向嵌合体（PROTAC）技术降解 MCMs：一种新的抗肿瘤小分子药物的研发

二、项目介绍

1.详情

本项目将从细胞水平、临床组织样本、动物实验和药物研发，这四个不同层面对 MCMs 作为肿瘤靶标以及其靶向小分子药物的可行性进行探讨，并初步阐明抑制 MCMs 杀伤肿瘤细胞的分子机制，且根据该靶标筛选出 PROTAC 的小分子药物。

2.产品性能优势

微小染色质维持蛋白 MCMs 在多种肿瘤细胞中异常高表达，已成为肿瘤恶性度的极佳指标，然而对MCMs是否可作为肿瘤生物治疗的靶标尚未有人提出。本项目在前期研究的基础上, 首次提出抑制微小染色质维持蛋白可阻断 MAPK激酶信号传导通路，从而切断维持肿瘤继续增殖的信号通路而使肿瘤不能继续增殖。同时抑制微小染色质维持蛋白可使 RB 正常的肿瘤细胞处于 G0 期或 G1 期而不再增殖，使 RB 失活的肿瘤细胞发生 DNA 双链断裂死亡，进而发挥杀伤肿瘤细胞的作用。该技术的关键在于根据靶标分子 MCMs 运用 PROTAC 技术设计小分子药物治疗肿瘤。为完成该项目，我们将采用多种方法筛选出 MCMs 的先导化合物，再化学合成 PROTAC 靶向 MCMs 的小分子药物，在细胞水平验证其对肿瘤细胞中 MCMs 降解情况，最终通过构建荷瘤小鼠模型，在体内水平验证该靶向药物的疗效。本项目的假设和技术关键一旦得到证实和完成，必将对微小染色质维持蛋白 MCMs 作为肿瘤生物治疗靶标的机理进行全新的诠释，也将为肿瘤的生物治疗提供一种全新的小分子药物，并为该药物的推广上市奠定坚实的理论基础

3.市场前景及应用

肿瘤的药物治疗一直是肿瘤治疗的重要方面之一，并已拥有良好的市场以及临床应用前景。目前从销售额分析排名前十的小分子药物，2018 年的销售额多达 500 多亿美金，市场体量十分巨大，特别是前十药中治疗多发性骨髓瘤的药物来那度胺（Revlimid）、淋巴瘤药物依鲁替尼（Imbruvica）、乳腺癌药物帕博西尼（Ibrance）、前列腺癌药物恩杂鲁胺（Xtandi）以及醋酸阿比特龙（Zytiga），这五个都是治疗肿瘤的小分子药物。虽然这些药物已经在市场上取得了一定的成功，但是还有许多新的分子靶标没有小分子药物，同时这些药物的疗效不尽人意，长时间使用还可能出现耐药使得患者承受较大的经济负担。PROTAC 设计 MCMs靶标药物抑制其蛋白水平，并通过阻断肿瘤依赖性 MAPK 信号通路以及使肿瘤细胞发生 DNA 双链断裂死亡，进而发挥杀伤肿瘤细胞的作用，是本课题的重要创新点。分子靶标 MCMs 在肿瘤的发生发展中作用机理的阐明，有利于针对该靶标设计分子靶向药，再运用 PROTAC 设计靶向药物抑制肿瘤 MCMs 可达到治疗肿瘤的效果，因而具有确切的临床治疗价值和广阔的应用前景。除此之外，由于 PROTAC 独特的用量小和毒性低等性质，使得该新药具有确切的应用安全性，如果能够发挥抗肿瘤效应，必将引起肿瘤临床治疗的改善，带来巨大的经济和社会效益。

4.技术成熟度：概念验证

5.合作要求：面议

6.负责人：刘培军